原创 马猴 时光派 来自专辑前沿追新
@马猴
亚利桑那大学
神经科学与认知科学
朋友,干了这杯缸中脑
近期几则关于常年昏迷的车王舒马赫将要进行天价手术的报道,再一次把干细胞技术推到了风口浪尖。这种出自一家意大利不知名娱乐小报的消息,都能被各大媒体争先恐后的报道,除了展现出很多媒体强大的“听风就是雨”能力外,也从侧面体现出了社会对干细胞技术的偶像化倾向。直到今天,干细胞技术在很多人眼里依然是一项只要肯花钱,就能治百病的技术。
恰好近期干细胞疗法的尖端分支,iPSCs技术,出现了接连的突破。时光派准备借助这几项前沿研究,向大家介绍一下,干细胞疗法现在到底身在何处,又能把我们带向何方。
把时间回溯到2006年8月25日,日本科学家山中伸弥和他的团队发现,通过诱导表达几种特定的蛋白质,可以将成年体细胞重编程至干细胞状态[3],这项技术就是近年来生物科学领域的最大突破之一: 诱导多能干细胞(iPSCs)。被诱导表达的蛋白事后得名“山中因子”(Yamanaka factors),在包括抗衰老在内的各领域中大展拳脚,而发现者山中伸弥也因此获得了2012年诺贝尔生理和医学奖。
2020年2月27日,美国著名抗衰老技术公司AgeX宣布,他们通过iPSCs技术,成功将一名114岁老人的体细胞重编程至接近胚胎干细胞的原始状态,并记录了这一过程中细胞的变化。
这项研究于2020年2月27日发表在期刊《BBRC Communications》上。
数据显示,超级百岁老人的体细胞在重编程过程中,胰岛素信号与生产相关基因(如GRB14,SLC4A4和KCNIP1等)和体重与脂肪分化控制基因(如ATP10A,HNF1B和AQP7B1等)发生了显著上调。
其中HNF1B的上调已知会在小鼠中降低活性氧(ROS)的生产,调控白色脂肪分化,减少体脂,最终延长寿命。概括的讲,超级百岁老人的基因类似于天然自带饮食限制(DR)效果。
端粒方面,重编程没能顺利恢复超级百岁老人细胞的端粒长度。三个来自超级百岁老人的iPSCs中只有一个的端粒长度被重置,说明端粒修复这个事,年龄大就是会有影响,即使是超级百岁老人也不好使。
三个超级百岁老人的iPSCs中,只有一个的端粒长度被成功延长
对于很多媒体大肆宣传的“将xx年龄的yy细胞恢复至zz岁”这种事情,其实在很多年前就已经在多项研究中成功实现了[4-5]。而对百岁老人的基因分析,相关的数据也已经有很多[6-8]。实际上,这项研究主要成果,是证实了iPSCs技术在极高的寿命中依然可用,使得科研人员能够从发育的角度观察和分析这些特殊人群的先天优势(比如基因)。iPSCs在抗衰老领域的实际运用,还有很长的路要走。
这其中的原因之一,是iPSCs技术在对细胞进行重编程的过程中,细胞除了会逐渐返老还童,还会慢慢抹消掉细胞后天获得的个体印记[9]。细胞的命是续上了,但是也忘了自己是干什么的了,人体自然是要出大问题。那么,如果提早结束重编程,是否就可以部分恢复年龄,同时有保留住细胞的基本的记忆?
2020年3月24日,来自斯坦福大学的研究者使用一种不能长期“存活”的信使RNA(mRNA),短暂地诱导山中因子的表达,在老年人类体细胞中引发了不完全的重编程。
这项研究于2020年3月24日发表在期刊《Nature Communications》上。
经历了不完全重编程的老年细胞表现的变化令人惊喜。首先,细胞并没有被恢复至多能干细胞状态,个体印记得到了保留。在这一前提下,细胞的表观遗传时钟被明显的回拨,显示其实际年龄得到了逆转。
老年人类的纤维母细胞(左)和内皮细胞(右)中表观遗传时钟表现出明显的年轻化。
生理年龄方面,数据显示,接受不完全重编程的老年细胞中,线粒体膜电位有所上升,活性氧水平大量下降,说明线粒体活性得到了增强,结合SIRT1水平的提升等其他数据,暗示老年细胞的能量代谢水平表现出年轻化倾向。
细胞中的线粒体膜电位(左)和线粒体活性氧(右)有显著改善。
除此之外,表观遗传抑制标识H3K9me3水平,吞噬体生成(autophagosomes formation),糜蛋白酶样蛋白酶体活性(Chymotrypsin-like proteasomal activity)和细胞因子水平等多项会受到衰老影响的生理指标都被恢复至了年轻水平。
细胞中多种受衰老影响的生理指标在接受不完全重编程后恢复至了年轻水平。
在这种不完全重编程对细胞衰老的改善功效得到了足够的数据支撑后,研究人员开始探索这一技术在医学应用的上的可能性。通过将衰老的小鼠肌肉干细胞进行不完全重编程,并将其植入患有肌少症的老年小鼠体内,发现小鼠的肌肉力量显著增强,近乎恢复至年轻小鼠水平。
老年肌少症小鼠在接受治疗后肌肉力量基本恢复至健康年轻小鼠水平。
另一方面,研究中还有两项有趣的发现。首先,实验显示在重编程过程中,细胞生理状态的年轻化发生在表观遗传特征的年轻化之前,这一发现颠覆了此前重编程优先改变表观遗传因素的认识[10],使得生理状态和表观遗传之间的因果关系变得更加扑朔迷离。其次,端粒长度这次依然没有被成功延长,只能说,端粒不愧是抗衰老界的老大难问题。
小结
本次介绍的两项研究,尤其是后一项,展示出了iPSCs技术在未来抗衰老和医学领域的良好应用前景。不过在整理资料的过程中,笔者看到大量媒体对这两项研究的实际意义做出了夸大且不负责的描述,切记,从基础研究到实际运用,还要经历一段极长的时间跨度。为了逆转时间,还请保持理性的再等待一段时间。
参考文献
[1]. Lee, Jieun, et al. “Induced Pluripotency and Spontaneous Reversal of Cellular Aging in Supercentenarian Donor Cells.” Biochemical and Biophysical Research Communications, 2020, doi:10.1016/j.bbrc.2020.02.092.
[2]. Sarkar, Tapash Jay, et al. “Transient Non-Integrative Expression of Nuclear Reprogramming Factors Promotes Multifaceted Amelioration of Aging in Human Cells.” Nature Communications, vol. 11, no. 1, 2020, doi:10.1038/s41467-020-15174-3.
[3]. Takahashi, Kazutoshi, and Shinya Yamanaka. “Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors.” Cell, vol. 126, no. 4, 2006, pp. 663–676., doi:10.1016/j.cell.2006.07.024.
[4]. Lapasset, Laure et al. “Rejuvenating senescent and centenarian human cells by reprogramming through the pluripotent state.” Genes & development vol. 25,21 (2011): 2248-53. doi:10.1101/gad.173922.111
[5]. Yagi, Takuya, et al. “Establishment of Induced Pluripotent Stem Cells from Centenarians for Neurodegenerative Disease Research.” PLoS ONE, vol. 7, no. 7, 2012, doi:10.1371/journal.pone.0041572.
[6]. Serna, Eva, et al. “Centenarians, but Not Octogenarians, up-Regulate the Expression of MicroRNAs.” Scientific Reports, vol. 2, no. 1, 2012, doi:10.1038/srep00961.
[7]. Borras, Consuelo et al. “Human exceptional longevity: transcriptome from centenarians is distinct from septuagenarians and reveals a role of Bcl-xL in successful aging.” Aging vol. 8,12 (2016): 3185-3208. doi:10.18632/aging.101078
[8]. Crooke, Almudena, et al. “Low Expression of CD39 and CD73 Genes in Centenarians Compared with Octogenarians.” Immunity & Ageing, vol. 14, no. 1, 2017, doi:10.1186/s12979-017-0094-3.
[9]. Mertens, Jerome, et al. “Directly Reprogrammed Human Neurons Retain Aging-Associated Transcriptomic Signatures and Reveal Age-Related Nucleocytoplasmic Defects.” Cell Stem Cell, vol. 17, no. 6, 2015, pp. 705–718., doi:10.1016/j.stem.2015.09.001.
[10]. Zhang, Weiqi, et al. “The Ageing Epigenome and Its Rejuvenation.” Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 21, no. 3, Apr. 2020, pp. 137–150., doi:10.1038/s41580-019-0204-5.
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